 05.11.2001
Białka-przyzwoitki
Rozmawia Sławomir Zagórski
Kilkanaście lat temu odnalazłem w komórce bakterii białka,
które, jak się potem okazało, my - ludzie - mamy niemal takie
same jak muchy czy mikroby. Białka, które nie zmieniły się
w czasie trzech miliardów lat ewolucji. Już kilka miesięcy
po pierwszym odkryciu wiedziałem, że w ręce wpadło mi coś
bardzo ważnego - mówi prof. Maciej Żylicz
Sławomir Zagórski: Udało się Panu natrafić na nową klasę
białek. Nazwano je przyzwoitkami. Skąd ta nazwa?
Maciej Żylicz: A co takiego robi przyzwoitka? Chroni przed
złymi połączeniami. Nie dopuszcza do tego, by inne białka
siedzące w komórce łączyły się ze sobą w trwałe kompleksy.
Mało tego. Nieco później pokazaliśmy, że przyzwoitki potrafią
także być agresywne i rozrywać już istniejące złe połączenia.
Nazwę "molekularna przyzwoitka" [ang. molecular
chaperone] wprowadził prof. Ron Laskey z Uniwersytetu Cambridge.
Mnie bardziej podoba się termin "białko opiekuńcze".
W jakich okolicznościach w komórce powstają niedobre kompleksy
białek?
- Przede wszystkim w warunkach stresowych. Np. wtedy, gdy
wsadzimy komórki do alkoholu, albo gdy je podgrzejemy. W
obliczu stresu prawdopodobieństwo złych białkowych połączeń
dramatycznie wzrasta. I wtedy przyzwoitki mają pełne ręce
roboty.
W jaki sposób odkrył Pan pierwszą przyzwoitkę?
- Zajmowałem się procesem, który teoretycznie nie miał z
tymi białkami nic wspólnego - procesem namnażania się pewnego
wirusa w komórce bakterii Escherichia coli. Chciałem krok
po kroku powtórzyć w probówce wszystkie etapy powielania
informacji genetycznej wirusa. Zauważyłem, że potrzebnych
mu jest do tego 15 białek. Trzy z nich okazały się zupełnie
nowe. I to właśnie były owe przyzwoitki, ale to wyszło na
jaw znacznie później.
Rok po wyizolowaniu przeze mnie pierwszej przyzwoitki -
w 1984 r. - Elizabeth Craig wraz z kolegami porównała pierwsze
odkryte przeze mnie białko z pewnym białkiem muszki owocowej.
Były niemal identyczne. Wtedy zrozumiałem, że wpadło mi w
ręce coś bardzo ważnego.
W 1985 r. odpowiedniki moich bakteryjnych przyzwoitek wyizolowano
z komórek człowieka. Jednym z nich jest tzw. białko szoku
termicznego - Hsp70. Dziś wiemy, że przyzwoitki stanowią
uniwersalny system obrony komórek przed skutkami niekorzystnych
zmian środowiska. Występują we wszystkich żywych organizmach
- od bakterii po Homo sapiens.
I wszędzie są takie same?
- Różnice między bakterią a muszką owocową są nieznaczne,
pomiędzy muszką a człowiekiem - niemal niedostrzegalne.
O czym to świadczy?
- Że przyzwoitki należą do ekskluzywnego klubu najstarszych
ewolucyjnie białek. Skoro niewiele zmieniły się przez trzy
miliardy lat, to znaczy, że każda poważniejsza przeróbka
w ich strukturze musiała być groźna w skutkach. Taki organizm
po prostu nie przeżywał.
Ale za udział w ekskluzywnym towarzystwie trzeba słono płacić.
I tak też jest z przyzwoitkami. Ceną, jaką płaci nasz organizm
za konserwatyzm w budowie tych cząsteczek, są choroby autoimmunologiczne,
a więc takie, w których organizm zaczyna zwracać się przeciwko
sobie.
Nie potrafimy odróżnić własnej przyzwoitki od obcej?
- Dokładnie, i właśnie stąd bierze się np. reumatoidalne
zapalenie stawów (jedna z powszechniejszych postaci reumatyzmu).
Zaczyna się od infekcji bakteryjnej (zazwyczaj winne są tu
te same drobnoustroje, które wywołują u nas anginę). Do krwi
dostają się białka z komórek bakterii, w tym także - przyzwoitki.
Człowiek wytwarza przeciwciała skierowane przeciw obcym białkom.
Nieszczęście polega jednak na tym, że przeciwciała zaczynają
atakować zarówno obce, jak i własne przyzwoitki, tak są do
siebie podobne. Skutkiem takiej autoagresji jest poważna
choroba stawów.
Przyzwoitki chronią komórkę w sytuacjach stresowych. A czy
komórka ich potrzebuje, gdy nikt jej nie podgrzewa, nie wsadza
do alkoholu?
- Otóż okazuje się, że niezależnie od sytuacji białka te
pracują na pełnych obrotach. W stresie następuje dodatkowa
mobilizacja, ale jak wszystko jest w porządku, na obijanie
się też czasu nie mają. Muszą na okrągło sprawować opiekę
nad innymi białkami.
Z moich badań wynika, że przyzwoitki biorą udział w odczytywaniu
informacji genetycznej oraz w jej powielaniu. Natomiast inni
badacze dowiedli, że przyzwoitki potrafią rozstawiać inne
białka po kątach, każąc im przechodzić do poszczególnych "pokoi" w
komórce. To one pilnują także prawidłowego zwijania się białek
i wreszcie dbają o to, by w komórce panował porządek, by
niepotrzebne białka były bezzwłocznie rozkładane.
Jakie znaczenie ma zwijanie białek i co tu mają do roboty
przyzwoitki?
- Kiedy powstaje nowa cząsteczka białka, ma postać rozciągniętego
łańcuszka. Taki łańcuszek stara się na ogół jak najszybciej
poskręcać - do formy, w której jest biologicznie czynny.
Tymczasem z punktu widzenia komórki to może być niekorzystne.
Bo np. nowe białko powinno najpierw powędrować do mitochondrium
[centrala energetyczna komórki] i zwinąć się dopiero w jego
wnętrzu. Poskładane wcześniej po prostu się tam nie wciśnie.
Przyzwoitka pilnuje, by białko nie zwinęło się przed czasem.
Przyzwoitki uważają także, by tworzone w tym samym czasie
różne cząsteczki białek przypadkiem nie łączyły się ze sobą.
Wpychają się pomiędzy wydłużające się łańcuszki i pilnują
porządku.
Uczestniczą też w sprzątaniu komórki. Uszkodzone białka,
których komórce nie udało się naprawić, są przerabiane na
nowe. To bardzo ekologiczny proces.
Przyzwoitki same też są białkami. One również potrzebują
opieki. Kto się tym zajmuje?
- To pytanie sami zadawaliśmy sobie bez przerwy i długo
nie potrafiliśmy na nie odpowiedzieć. No bo jeśli każde białko
wymaga do zwinięcia przyzwoitki, to kto zwija przyzwoitki?
Innymi słowy, czy istnieje przyzwoitka przyzwoitek? Wydawało
się, że sytuacja jest patowa.
Dziś wszystko jest już jasne. Wiadomo, że tylko co dziesiąte
białko w komórce wymaga pomocy. Reszta - w tym same przyzwoitki
- zwija się bez niczyjego udziału, spontanicznie.
W latach 80. na uniwersytecie stanowym Utah w Salt Lake
City męczyłem moją przyzwoitkę z bakterii Escherichia coli.
Gotowałem ją przez 10 minut, następnie schładzałem i... białko
nadal było aktywne. Nie rozumieliśmy o co tu chodzi. To przeczyło
wszelkim regułom biologii. Teraz już wiem, że wysoka temperatura
uszkadzała przyzwoitkę, tyle że zaraz po ostudzeniu, w ciągu
sekundy, potrafiła ona bez niczyjej pomocy zwinąć się ponownie
i w niskiej temperaturze działać znów bez zarzutu.
Ile jest rodzajów przyzwoitek w komórce bakterii?
- Około 30.
Na ogólną liczbę białek...
- ...około 4300.
A u człowieka?
- Tego dokładnie nie wiemy.
30 z 4300 to mniej niż jeden procent.
- Ale za to stężenie przyzwoitek w komórce jest wysokie.
To naprawdę bardzo ważne białka. Świadczy o tym również fakt,
iż u człowieka produkcja jednej przyzwoitki [Hsp70] kodowana
jest aż przez 11 identycznych genów rozrzuconych po różnych
chromosomach. Jeśli jedno miejsce zostanie uszkodzone, w
każdej chwili może włączyć się inne, po to, by zabezpieczyć
produkcję tego białka.
Czego nadal nie wiemy o przyzwoitkach?
- Nie rozumiemy, w jaki sposób działają na system immunologiczny
człowieka. Wiadomo, że intensywnie go pobudzają, ale dlaczego
tak się dzieje?
Jednak już teraz naukowcy zaczynają gwałtownie przerabiać
szczepionki, korzystając z pomocy przyzwoitek. Okazuje się,
że ludzkie białko Hsp70 połączone z fragmentem chorobotwórczego
mikroba potęguje produkcję przeciwciał przeciw tym mikrobom
i na to właśnie rzucili się producenci szczepionek. Ogromne
laboratoria zajmują się dziś wyłącznie łączeniem ludzkich
przyzwoitek z białkami bakterii i wirusów.
Jakie szczepionki zostaną poprawione w pierwszej kolejności?
- To pozostaje tajemnicą firm biotechnologicznych.
Ale najważniejszy kierunek prac nad przyzwoitkami wiąże
się z leczeniem nowotworów. Niespełna pięć lat temu prof.
Srivastava z uniwersytetu stanu Connecticut ogłosił w "Nature",
że białka te są w stanie wyleczyć myszy z nowotworu. Srivastava
izolował białka z mysich komórek nowotworowych i z powrotem
wstrzykiwał je zwierzętom. No i myszy nabierały oporności
na nowotwór (wywoływany sztucznie - np. chemikaliami). Mało
tego - te, które już chorowały na raka, nie miały przerzutów.
To było ogromne osiągnięcie.
Komórki nowotworowe też posiadają przyzwoitki?
- Tak, ale inaczej rozlokowane. W zdrowej komórce te białka
siedzą w cytoplazmie i jeśli dzieje się coś złego, przechodzą
do jądra i chronią obecny tam materiał genetyczny. Tymczasem
w komórkach nowotworowych część przyzwoitek umieszczona jest
w błonie komórkowej.
Naukowcy natychmiast sprawdzili, czy przypadkiem przyzwoitki
z komórek nowotworowych nie różnią się od tych ze zdrowych
tkanek. Gdyby tak było, można by zrobić szczepionkę antynowotworową.
Niestety, okazało się, że żadnej zmiany w budowie nie ma.
Nieco później wykryto, że w komórkach nowotworowych przyzwoitki
łączą się z pewnymi peptydami (krótkimi łańcuchami aminokwasów).
I te peptydy na szczęście są już charakterystyczne wyłącznie
dla nowotworów. W zdrowej komórce przyzwoitki łączą się z
innymi peptydami.
A więc dopiero kompleks: przyzwoitka plus peptyd wydaje
się być wymarzonym celem szczepionki nowotworowej. Takie
szczepionki są już dziś testowane. To może oznaczać długo
oczekiwany przełom w terapii raka.
Panaceum na nowotwory?
- Nie tak szybko. Każdy człowiek ma nieco inne peptydy,
a więc to będzie wyłącznie autoszczepionka. Coś, co będzie
działać na Kowalskiego, a nie na Malinowskiego.
Ale Kowalskiego wyleczy z każdego nowotworu? Peptydy są
identyczne niezależnie czy to rak prostaty, czy płuc?
- Tego dziś nie wiemy.
Bada Pan nadal przyzwoitki?
- Chyba nie sądzi pan, że w związku z tym, co się dzieje
wokół tych białek, zrezygnuję z takiej tematyki! Choć muszę
przyznać, że nie mogę uwierzyć, iż czysto podstawowe badania,
jakie zacząłem prowadzić 18 lat temu, do tego stopnia okażą
się przydatne w medycynie.
Od trzech lat zajmuję się wyłącznie ludzkimi białkami związanymi
z nowotworami. Badam białko zwane p53. U ludzi chorych na
raka białko to jest bardzo często uszkodzone. Jeśli p53 działa
prawidłowo - komórka nowotworowa popełnia seppuku (samobójstwo),
jeśli jest nieprawidłowe - choroba rozwija się.
Otóż okazuje się, że chore białko potrafi "zakazić" zdrowe.
Ale przyzwoitki są w stanie temu zaradzić. Mamy nadzieję,
że białka te będą przywracać komórkom nowotworowym zdolność
do umierania.
To szalenie ciekawe również ze względów poznawczych. Mamy
bowiem do czynienia z nietypową sytuacją, kiedy to białko
bierze górę nad DNA. W DNA nadal tkwi błąd, ale białkowa
przyzwoitka potrafi zapobiec katastrofie.
W chorobach prionowych, a więc np. w chorobie szalonych
krów, liczy się też zmiana białka, a nie DNA.
- Ale w tym wypadku przyzwoitki wyraźnie robią złą robotę.
Zbadano system prionopodobny w drożdżach. I okazuje się,
że to pewna drożdżowa przyzwoitka decyduje o przemianie zdrowego
białka w chore. Czy ta informacja przyda się przy poszukiwaniach
metod leczenia chorób prionowych? Tego dziś nie wiemy.
Trudno mi jednak uwierzyć, żeby to była ostatnia tajemnica
przyzwoitek.
Źródło:
|
