Europejski zespół naukowców, w którego składzie są także badacze z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej (MIBMiK) w Warszawie, odkrył białka uczestniczące w zawiadywaniu procesami metabolicznymi, zachodzącymi wewnątrz komórek człowieka. Rozregulowanie szlaku sygnałowego kontrolowanego przez te białka wiąże się z rozwojem poważnych chorób, np. nowotworów. Jeśli do tego typu nieprawidłowości dojdzie w komórkach nerwowych ? prowadzi to do rozwoju padaczki, chorób neurorozwojowych czy guzów mózgu. Najnowsze odkrycie, opisane na łamach renomowanego czasopisma Cell, daje nadzieję na nowe, skuteczniejsze terapie tych symptomów u pacjentów pozbawionych, w wyniku mutacji, nowoodkrytych białek.
Szlak metaboliczny, któremu przyjrzeli się naukowcy to szlak białka MTOR (ang. mammalian target of rapamycin), który odgrywa zasadniczą rolę w regulacji podziałów, wzrostu i dojrzewania komórek. W układzie nerwowym uczestniczy nie tylko w rozwoju komórek nerwowych (neuronów), ale jest również niezbędny do prawidłowego przebiegu procesów uczenia się i formowania pamięci.
?Białko MTOR pełni w komórce rolę detektora składników odżywczych, takich jak aminokwasy i cukry, oraz sygnałów pochodzących z zewnątrz komórki, np. w postaci neuroprzekaźników. Gdy ?wyczuje? odpowiednio dużą ilość składników odżywczych oraz rozpozna odpowiednie sygnały zewnętrzne, białko MTOR pobudza metabolizm komórki, co jest niezbędne do tego, żeby komórki pełniły swoje funkcje w organizmie. Jednak nadmierna aktywność białka MTOR jest szkodliwa ? jeśli dotyczy układu nerwowego prowadzi między innymi do tzw. nadpobudliwości neuronów, a to z kolei do pojawienia się różnych objawów neurologicznych i neuropsychologicznych. Dlatego komórki posiadają mechanizmy bardzo precyzyjnego regulowania aktywności MTOR. Osiągają to poprzez tzw. supresory czyli białka, które hamują MTOR? ? wyjaśnia prof. dr hab. Jacek Jaworski z Laboratorium Neurobiologii Molekularnej i Komórkowej MIBMiK w Warszawie, jeden z autorów odkrycia, laureat programu TEAM Fundacji na rzecz Nauki Polskiej.
Takim supresorem białka MTOR jest kompleks białkowy TSC (ang. Tuberous Sclerosis Complex). Jego nazwa pochodzi od ?stwardnienia guzowatego? ? poważnej choroby neurologicznej, która jest spowodowana brakiem tego kompleksu w komórkach. Zarówno MTOR, jak i kompleks TSC znajdują się wewnątrz komórek, na powierzchni małych wewnątrzkomórkowych pęcherzyków, w których zachodzi rozkład różnych substancji, nazywanych lizosomami. Najnowsze odkrycie dotyczy sposobu przytwierdzania kompleksów TSC do lizosomów. Naukowcy ujawnili, że kompleksy TSC są zakotwiczane w lizosomach za pomocą białek G3BP. Te molekularne kotwice mają więc zasadnicze znaczenie w regulacji aktywności MTOR.
Część spośród grup badawczych, wchodzących w skład zespołu autorów odkrycia, wykazała, że zmniejszenie ilości ?kotwic? G3BP w hodowlach komórek nowotworowych zwiększa się nie tylko aktywność MTOR, ale także ruchliwość komórek rakowych, co może odpowiadać za ich większą ?agresywność?. Z kolei, dwie grupy, w tym kierowana przez prof. Jacka Jaworskiego, połączyły siły, aby przeanalizować rolę G3BP w mózgu. W efekcie badań prowadzonych na modelu zwierzęcym ? rybie z gatunku danio pręgowany ? dowiedziono, że utrata ?kotwic? G3BP prowadzi do zaburzeń w rozwoju mózgu, nadaktywności neuronów i zaburzeń behawioralnych przypominających padaczkę u ludzi. Zauważono również, że nadaktywność neuronów pozbawionych G3BP można powstrzymać, stosując związki, które hamują MTOR, np. znany lek ? rapamycynę. ?Możemy więc, z dużą dozą prawdopodobieństwa, przypuszczać, że pacjenci z zaburzeniami neurologicznymi, u których białka G3BP są wadliwe (lub nie ma ich wcale), mogą odnieść istotne korzyści z zastosowania leczenia z wykorzystaniem inhibitorów MTOR? ? podkreśla dr Justyna Zmorzyńska, dwukrotna laureatka stypendium START FNP, która nadzorowała prace z wykorzystaniem danio pręgowanego wykonane w MIBMiK.
Odkrycia roli ?kotwic? G3BP w regulacji szlaku MTOR dokonały współpracujące ze sobą grupy badawcze z Austrii, Niemiec, Holandii, Belgii, Wielkiej Brytanii, Norwegii i Polski.
Badania prof. Jacka Jaworskiego były współfinansowane przez Fundację na rzecz Nauki Polskiej ze środków pochodzących z funduszy europejskich z Programu Operacyjnego Inteligentny Rozwój w ramach grantu TEAM.
Źródło: G3BPs tether the TSC complex to lysosomes and suppress mTORC1 signaling. Cell 2021.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.024
