Lubię poznawanie rzeczy nowych, których nikt przede mną nie wiedział. W medycynie jest to dodatkowo poszukiwanie pomocy dla kogoś chorego. To, poza czystym poznawaniem, ma dla mnie ogromną wartość. Tego nie daje żadna inna praca, nawet bardzo satysfakcjonująca praca lekarza. Myślę, że naukowiec widzi więcej – mówi w rozmowie z red. Karoliną Duszczyk prof. Piotr Trzonkowski, laureat Nagrody FNP 2017 w obszarze nauk o życiu i o Ziemi

Karolina Duszczyk: Immunologia to wybór wynikający z Pana wewnętrznej ciekawości, czy może ktoś zafascynował Pana tą dyscypliną?

Piotr Trzonkowski:  Gdyby ktoś spotkał mnie w „ogólniaku” na pewno nie przypuszczałby, że zostanę lekarzem. Żyłem wtedy ekologią. Na długo przed słynną akcją obrony Doliny Rospudy zbierałem podpisy, żeby nie było tam obwodnicy. Sympatyzowałem z ekologiczną organizacją Pracownia na rzecz Wszystkich Istot. Po szkole  robiłem doświadczenia nad fotosyntezą, fascynowałem się hydrobiologią – chodziłem wzdłuż brzegów rzek i katalogowałem ich faunę i florę, brałem udział w zakładaniu rezerwatów przyrody… Być może było to łatwe, bo wychowywałem się w najpiękniejszym miejscu w Polsce, w miasteczku Kolno na pograniczu Mazowsza, Mazur i Kurpiowszczyzny. Miałem więc pasje i zainteresowania, ale i szczęście do nauczycieli biologii i chemii, zarówno w szkole podstawowej, jak i w liceum. Dali mi pole do popisania się – w dobrym tego słowa znaczeniu. Chociaż nie siedziałem przy książkach bardzo dużo, a jedynie dużo,  zawsze byłem prymusem. Szybkie uczenie się nigdy nie stanowiło dla mnie problemu.

Moment zwrotny to ten, kiedy pod koniec ogólniaka przeczytałem książkę „Zagadka tworzenia krwi” prof. Wiesława Jędrzejczaka, notabene jednego z pierwszych laureatów Nagrody FNP. Dotyczyła ona między innymi układu odpornościowego. Dla mnie było to olśnienie – ekologia była nadal interesująca, ale medycyna i nauka o człowieku stały się czymś znacznie bardziej fascynującym. Dlatego wybrałem medycynę, choć przy łóżku pacjenta pracowałem bardzo krótko. Zdecydowałem się na pracę naukową, chociaż nadal ?spotykam? pacjentów podczas pracy z ich tkankami, przy analizie wyników doświadczeń, przy próbach wprowadzenia lepszych metod diagnostyki albo leczenia, podczas zawodowych rozmów z koleżankami i kolegami zajmującymi się na co dzień chorymi. Dla naukowca zajmującego się medycyną bardzo ważne jest słuchanie praktyków, na zasadzie: co jest problemem. To kopalnia pomysłów.

Co Pana w tej pracy zaskoczyło?

Zaskoczenia zdarzają się w życiu naukowca cały czas. Ta praca polega na zadawaniu sobie pytań, na poddawaniu w wątpliwość rzeczy oczywistych – czy na pewno są one takie, jakimi je widzimy. Niedawno zdarzyło nam się coś zabawnego. Przez wiele lat próbowaliśmy zoptymalizować hodowlę  komórek regulatorowych. Wydaliśmy na to setki tysięcy złotych. Rozwiązanie znalazła moja żona Natalka (służbowo dr hab. med. Natalia Marek-Trzonkowska), która jest również moim partnerem naukowym i współtworzyła terapię TREG. Zupełnie przypadkiem zauważyła, że wystarczy obniżyć temperaturę hodowli limfocytów o parę stopni, żeby preparat miał znacznie lepsze właściwości. Banalna historia, która nie kosztuje nic, spowodowała, że terapia może być stosowana szybciej, a eksperymenty w laboratorium stały się łatwiejsze. Ale właśnie takie rzeczy trzeba umieć dostrzec. No i oczywiście udowodnić. Mimo, że rozwiązanie z obniżoną temperaturą okazało się bardzo proste, to proces udowadniania, że mamy rację, był długi i trudny.

Jakie były Pana fascynacje na kolejnych etapach kariery naukowej? Czy jakieś kwestie uważa Pan za zamknięte, a co jest „króliczkiem”, którego zawsze się goni?

To jest raczej ewolucja niż rewolucyjne zmiany. Zaczynałem w dziedzinie, która nazywa się immunogerontologią. Jest to nauka o odporności w trakcie starzenia się organizmu. Pod opieką mojego promotora prof. Andrzeja Myśliwskiego badaliśmy, dlaczego starsi ludzie nie uzyskują odporności w wyniku  szczepień  przeciw grypie. Okazało się, że jedną z zasadniczych przyczyn jest ta, że mają oni bardzo dużo limfocytów T regulatorowych (TREG), czyli tych, które teraz badamy. W ciągu życia akumulują się one i z wiekiem osłabiają skuteczną odpowiedź  poszczepienną. Kiedy doszliśmy do tego odkrycia, zaczęliśmy się zastanawiać, kiedy organizm potrzebuje więcej komórek regulatorowych. Pierwszym wskazaniem były wszystkie choroby z autoagresji, inaczej choroby autoimmunologiczne,  kiedy to układ odpornościowy jest zbyt pobudzony i niszczy własne tkanki. Wtedy dodatek komórek regulatorowych powoduje, że może on wrócić do równowagi, a proces samounicestwienia organizmu się zatrzymuje.

Jeżeli lek hamuje układ odpornościowy, czy nie szkodzi pacjentowi, czyniąc go bardzo podatnym na wszelkie infekcje?

Owszem, podając choremu terapię immunosupresyjną zawsze powodujemy większą wrażliwość na infekcje, a nawet nowotwory. Jednak wyższość limfocytów T regulatorowych nad lekami, jakie obecnie są stosowane w terapii, polega na ich „biologicznej inteligencji”. Potrafią one regulować swoje działanie: są aktywne wtedy, kiedy immunosupresja jest niezbędna, a kiedy przestaje być potrzebna, wyłączają się. Zażycie farmakologicznego preparatu  powoduje zahamowanie układu odpornościowego w całości. Komórka regulatorowa po wstrzyknięciu hamuje go tylko tam, gdzie jest on zbyt pobudzony, czyli np. w trzustce niszczonej w przebiegu cukrzycy. Upraszczając: lek wędruje do tego miejsca, gdzie akurat dzieje się proces autoagresji, natomiast nie powoduje ogólnej immunosupresji, która stanowi problem w przypadku używania farmaceutyków. To znacząco ogranicza efekty uboczne immunosupresyjnej terapii komórkowej, takie jak zakażenia czy nowotwory.

Warto zaznaczyć, że komórki regulatorowe są lekiem. Rejestracja, poprzedzona wieloletnimi testami, jest końcowym aktem, który pozwala go stosować. W Polsce od 2011 roku obowiązuje dyrektywa, która definiuje komórki jako produkty terapii zaawansowanej. Muszą one przejść te same procedury, co każda inna tabletka w aptece, dotyczą ich wszelkie obostrzenia farmaceutyczne. Dzięki temu iż zaczynaliśmy tę terapię, staliśmy się częścią europejskiego konsorcjum, które wypracowało normy dla opisu i produkcji komórek regulatorowych, aby mogły one być podawane pacjentowi. Mój obecny doktorant Mateusz Gliwiński jest jednym z wiodących autorów takich standardów.

Podobno to sobie pierwszemu wstrzyknął Pan owe komórki; z jakich wskazań?

Nie miałem żadnych wskazań. Ta historia wynikała z tego, że byliśmy –  bez fałszywej skromności – rzeczywiście pierwszymi, którzy chcieli zastosować nową terapię u człowieka. Myślę, że to z powodu odpowiedzialności naukowej. Wstrzyknąłem sobie komórki regulatorowe jako pierwszy, żeby przekonać się, że rzeczywiście nikogo nie skrzywdzę. Nie przekonywały mnie do końca wyniki na zwierzętach. W tamtych pionierskich czasach było to możliwe: 2006-2007 rok, krótko po znanej w świecie nauki aferze z preparatem przeciwciał o nazwie TGN1412 firmy TeGenero, kiedy pierwsze wstrzyknięcie tegoż preparatu skończyło się dla zdrowych ochotników śpiączką i wizytą na Oddziale Intensywnej Terapii. Autorzy tamtej terapii także mieli wyniki bezpieczeństwa na zwierzętach i wierzyli, że wszystko pójdzie dobrze, ale nie poszło… Dlatego chciałem być pewny.

A skąd się wziął sam pomysł na terapię?

Sam pomysł naukowy i wskazania zawsze stanowią zbiorowy wysiłek wielu naukowców. Poszukiwania komórek regulatorowych rozpoczęły się w latach 70. XX wieku. Zresztą jednym z pomysłodawców tej teorii był polski immunolog prof. Włodzimierz Ptak. Nie ja odkryłem komórki regulatorowe, skorzystałem z tego, że ktoś inny je odkrył. Skorzystałem też z postępu wiedzy i użyłem do pracy aparatury wymyślonej przez innych naukowców. Ja po prostu wykorzystałem dostępne narzędzia do swojego celu. Tak współcześnie tworzy się naukę.

Nasz zespół scharakteryzował  i wykorzystał pewne właściwości limfocytów TREG.  W pewien określony sposób zastosowaliśmy je jako pierwsi. Udało się nam stworzyć bardzo dobrą metodę pozyskiwania tych komórek z krwi, tak aby nadawały się do produkcji leku. Byliśmy jednak dopiero w połowie drogi, bo okazało się, że po izolacji komórek jest bardzo mało. Z pół litra krwi udaje się uzyskać kilka kropli, tyle co łyżeczka do herbaty. Przezwyciężyliśmy i ten problem, utrzymując limfocyty TREG w hodowli w laboratorium i rozmnażając je do ogromnych ilości. Kiedy osiągnęliśmy nasz cel związany z ilością, okazało się, że jakość namnożonych komórek dramatycznie się obniża . Trzeba było tak zmienić warunki hodowli, aby właściwości hodowanych komórek nie zmieniały się. I udało się; produkujemy preparat zawierający setki milionów limfocytów TREG o doskonałej jakości. Trzeba być upartym i poszukiwać.

Bardzo szybko po opracowaniu sposobu wytwarzania preparatu, wraz z hematologami z GUMed – z dr hab. Marią Bieniaszewską i prof. Andrzejem Hellmannem – rozpoczęliśmy przygotowania do podawania tych komórek w chorobie „przeszczep przeciw gospodarzowi” po przeszczepie szpiku. Jest to specyficzna postać choroby quasi-autoimmunologicznej, kiedy przeszczepiony układ odpornościowy niszczy tkanki biorcy. W około 30 proc. przypadków choroba jest śmiertelna. To była pierwsza aplikacja kliniczna.

Krótko potem zaczęliśmy się przygotowywać do  podania limfocytów TREG w cukrzycy typu 1. Jak zwykle kluczowy był przypadek. Mniej więcej w tamtym czasie poznałem moją obecną żonę. Natalka pracowała nad immunologią cukrzycy typu 1 z prof. Małgorzatą Myśliwiec, która z kolei jest diabetologiem dziecięcym. Któregoś dnia po prostu zaczęliśmy w trójkę rozmawiać o pracy i doszliśmy do wniosku, że terapia mogłaby znaleźć zastosowanie u dzieci z cukrzycą?

Kolejny etap Pana życiorysu naukowego to już konkretna pomoc dzieciom…

Trzeba podkreślić, że to nadal nie jest regularne leczenie cukrzycy typu 1. Nadal poszukujemy coraz lepszej terapii, w tej chwili udało się nam osiągnąć pewien postęp. Biorąc pod uwagę, że nie istnieje przyczynowe leczenie cukrzycy,  jest to sukces. Cukrzyca typu 1 w 90 proc. dotyka dzieci. W Polsce jest to niemal epidemia. Jesteśmy na świecie ?pokazywani palcem? jako kraj, gdzie liczba pacjentów wzrasta skokowo. Gwałtowny wzrost liczby zachorowań na choroby autoimmunologiczne i choroby alergiczne to cena naszego rozwoju cywilizacyjnego. W Stanach Zjednoczonych takie zjawisko miało miejsce przed II wojną światową, w Europie Zachodniej w latach 60-tych XX wieku, a u nas po 1989 roku. Tłumaczy to tzw. teoria higieny: jesteśmy coraz bardziej izolowani od naturalnego środowiska i bombardowani związkami chemicznymi o coraz to nowej strukturze, więc nasz układ odpornościowy ma kłopoty z odróżnianiem miedzy  ?swoim? a ?obcym?. Dlatego w odpowiedzi na te sztuczne bodźce „wariuje” i niszczy własne tkanki.

W badaniach z udziałem dzieci najtrudniejsza jest kwestia mentalna. Dziecko jest szczególnym rodzajem pacjenta. Z eksperymentalnym zastosowaniem nowych metod w takich przypadkach wiąże się dyskusja z samym sobą oraz z rodzicami – na ile jest to etyczne. Wiemy jednak, że na cukrzycę typu 1 nie ma współcześnie lekarstwa. Jeżeli już zostanie zdiagnozowana, na pewno zniszczy trzustkę i dziecko będzie musiało przyjmować insulinę. Wskazaniem było więc to, że tym dzieciom nie można nic innego zaproponować, one na pewno będą chorowały. Dodatkowym argumentem dla nas i dla komisji bioetycznej były pozytywne doświadczenia w leczeniu dorosłych po przeszczepie szpiku. Wiedzieliśmy, że na pewno nie spowodujemy dużych efektów ubocznych. Biorąc pod uwagę mnogość nieudanych prób klinicznych z różnymi lekami w cukrzycy, konkluzja na początku była taka, że na pewno nie zaszkodzimy, a jeśli coś drgnie,  będzie to sukces.

Znów muszę zaznaczyć, że zaczynaliśmy w okresie, kiedy nie było wielu uregulowań i cieszymy się, że inne laboratoria europejskie chętnie korzystały z naszych doświadczeń. Mieliśmy udział w tym, jak te regulacje wyglądają współcześnie, m.in. w Europejskiej Agencji Leków.

Możliwości opatentowania leku spowodowały trudności w publikowaniu wyników badań. Mimo to metoda weszła na ścieżkę komercjalizacji…

Kiedy pojawia się perspektywa pieniędzy,  nauka przestaje być jedynym argumentem i wiele ? wydawałoby się podstawowych – zasad nie obowiązuje. Niestety, także we własnej drużynie, a co dopiero u konkurencji. Rzeczywiście wyścig o pierwszeństwo nie zawsze jest czysty. To najsmutniejszy element całej tej historii. Nie ma w sobie nic z nauki, jest to głównie prawno-regulacyjna mitręga. Mamy w Polsce słaby aparat przenoszenia wiedzy do praktyki, dla naukowca bardzo niebezpieczny. Gdybym mógł się cofnąć w czasie, pewnie poważniej zastanowiłbym się nad tą komercjalizacją. Zdecydowanie skupiłbym się na nauce.

Jakim zatem jest Pan szefem zespołu, jakie wyzwania przed Wami?

Zostawiam swoim współpracownikom dużo pola do własnej aktywności, staram się stwarzać warunki, żeby pewne rzeczy proponowali sami. Jeśli zostawia się ludziom wolność, oni potrafią to wykorzystać dla dobra nauki. W tej chwili testujemy nasze komórki w kilku wskazaniach: cukrzyca typu 1 i stwardnienie rozsiane. Zależy nam,  żeby unowocześniać tę terapię, czynić ją coraz bardziej skuteczną i dostępną. Szukamy też nowych rodzajów komórek. Kiedy zaczynaliśmy badania, znana była tylko jedna populacja komórek regulatorowych. Obecnie jest ich około 10 rodzajów. W konsorcjum naukowym próbujemy znaleźć „złotą metodę” czy też „złotą komórkę”, która byłaby najbardziej obiecująca. To nas czeka w najbliższej przyszłości.

Równolegle do terapii ?Tregami? od paru lat próbujemy doprowadzić w Gdańsku do przeszczepu wysepek trzustkowych w leczeniu cukrzycy. Nie będziemy pierwsi w Polsce, bo warszawski Szpital Dzieciątka Jezus już to robił, ale bardzo nam zależy, żeby i nasz ośrodek w ten sposób pomagał chorym. Jest to nasze bardzo bliskie spełnienia marzenie, nie związane z komórkami regulatorowymi. Ciekawostką jest to, że Polacy byli pionierami w tej dziedzinie. Prof. Stanisław Moskalewski kilkadziesiąt lat temu opracował enzymatyczną metodę pozyskiwania wysepek z trzustki używaną do dziś przez cały świat.

Ilu pacjentom już pomogliście, podając im limfocyty TREG?

Trzeba pamiętać, że mówimy o badaniach klinicznych. Terapię zastosowaliśmy u około 60 osób chorujących na cukrzycę typu 1, mamy w tej chwili 11 pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, a wcześniej 20 pacjentów z chorobą „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Większe znaczenie niż te statystyki ma fakt, że ów lek zastosowały inne laboratoria w Europie, korzystając z naszych doświadczeń. Drzewko pacjentów się rozgałęzia i zapewne jest ich już kilkuset.

Różnymi typami tych komórek regulatorowych zajmujemy się w ramach konsorcjum AFACTT (Action to Focus and Accelerate Cell-based Tolerance-inducing Therapies). Jest to europejska inicjatywa, która zrzesza naukowców i ośrodki badawcze z dwudziestu kilku krajów Europy i Stanów Zjednoczonych. Bardzo dobrze się tam pracuje, realizowane są  projekty w ramach programu Horyzont 2020, a także finansowane ze środków krajowych,  wydajemy rekomendacje dotyczące terapii komórkowych, jesteśmy ciałem doradczym np. dla Europejskiej Agencji Leków. To napędza tę gałąź wiedzy i zbliża nas do tego, żeby pomagać chorym na znacznie większą skalę.

Jak się żyje i pracuje w domu naukowców?

Bardzo normalnie. Badania i ścieżki naukowe moje i mojej żony często się krzyżują. Ja bardzo dobrze rozumiem jej pracę, a ona bardzo dobrze rozumie moją. Obydwoje pracujemy nad tolerancją immunologiczną i jesteśmy bardzo tolerancyjni wobec siebie. Chyba pasuje do nas niepolityczne powiedzenie, że ?za sukcesem mężczyzny stoi zmęczona kobieta (śmiech)?. Tym bardziej, że od kilku lat jesteśmy szczęśliwymi rodzicami. A jeśli jest to pytanie o to, co  robię w czasie wolnym, muszę odpowiedzieć, że w czasie wolnym, jeśli nie jestem z rodziną, to pracuję.

Gdzie się Panu pracuje najlepiej? Jak się prowadzi innowacyjne badania w Polsce?

Najlepiej pracuje się na Zachodzie. I nie chodzi  o kierunek geograficzny, ale o pewien rodzaj mentalności. Tuż po doktoracie pojechałem do bardzo dobrego laboratorium prowadzonego przez prof. Kathryn Wood na Uniwersytecie w Oksfordzie. Zajmowała się ona różnymi aspektami tolerancji immunologicznej. To były dla mnie chyba dwa najlepsze lata badań,  mogłem skoncentrować się wyłącznie na laboratorium, nie musiałem zajmować się żadnymi sprawami administracyjnymi. Miałem też szansę pracować ze „śmietanką” świata immunologów. Na początku tej pracy prof. Wood miała do mnie pretensje, że jestem rano trochę senny, a przecież  mówiłem jej, że kończę pracę o 8.00. Myślała, że kończę o 8.00 wieczorem, aż ktoś jej wytłumaczył, że siedzę w laboratorium przez całą noc do 8.00 rano następnego dnia. Tak pracujących ludzi było tam wielu. Proszę sobie wyobrazić dwadzieścia osób, które pracują z taką pasją nad jednym drobnym szczegółem ?czegoś?. Jak szybkie i jak spektakularne daje to efekty. Bardzo dużo się wówczas nauczyłem i kiedy wróciłem do Polski i swojego tematu, było mi bardzo łatwo zmienić profil na poszukiwanie wskazań do wykorzystania komórek regulatorowych. Potem wyjeżdżałem jeszcze wielokrotnie. Wraz z żoną pracowaliśmy na Uniwersytecie Chicago, jeździłem  też do ośrodków w Europie. Konsekwentnie zostaję jednak w Polsce, bo praca tutaj nie różni  się bardzo od pracy za granicą. Oczywiście nie wszędzie, ale w Polsce są wyspy tej zachodniej mentalności, gdzie dobrze pracuje się naukowo.

Co w takim razie najbardziej lubi Pan w swojej pracy?

Lubię poznawanie rzeczy nowych, których nikt przede mną nie wiedział. W medycynie jest to dodatkowo poszukiwanie pomocy dla kogoś chorego. To, poza czystym poznawaniem, ma dla mnie ogromną wartość. Tego nie daje żadna inna praca, nawet bardzo satysfakcjonująca praca lekarza. Myślę, że naukowiec widzi więcej.

PAP ? Nauka w Polsce, Karolina Duszczyk

Fot. Magdalena Wiśniewska Krasińska

Przeczytaj także: Biografia i opis badań prof. Piotra Trzonkowskiego uhonorowanych Nagrodą FNP 2017